方以智一生正當明清交替之際，時局動盪，政權更迭頻頻，使得他個人的際遇也十分坎坷。一生可分三個時期。早期從青年時代到三十三歲，由於仰仗祖上的餘蔭，尚能過着「衣紈縠，飾騶騎，鳴笳疊吹，閒雅甚都」的富貴文人的生活。中期自甲申從北京逃返南都，又經浙江，福建到兩廣，從三十四歲到四十二歲，艱苦的十幾年流亡在他的思想上打下了深刻的烙印。晚年從順治九年（1652年）北歸，到康熙十年（1671年）六十一歲時，病歿於贛江上萬安城外的惶恐灘。這時期潛心學術，寫出了大量理論著作。在對現實失望後，放棄了少年時的經世抱負，出家後，雖然看似逍遙法外，但仍不忘救世，講學宏道，交朋納友。

早期
　　從青年時代到崇禎十七年（1644年）
　　方以智青年時代活動地點主要是南京和桐城，也間或經過江浙各地，最後去北京。
　　桐城澤社的活動。當崇禎初年，方以智在他父親所建的城郊澤園中，成立「澤社」。社中有方的堂叔方文（字爾止），妹夫孫臨（字克咸），以及錢秉鐙（又名澄之），周岐（字農父）等人。方或賦詩作文，或讀 經、史，又關心「萬物之理」，隨時札記，積累了豐富知識，奠定了學術基礎。方的兩位業師，一是白瑜（字瑕仲），一是江西金溪人王宣（字化卿，號虛舟）。當時王已七十餘歲，所著《物理學》對方以智以後寫作《物理小識》多有啓發。澤社中一羣有朝氣的青少年，往往慷慨酣歌，論天下大事。方自述說。「處澤園，好悲歌……好言當世之務，言之輒慷慨不能自止。」（《孫武公集序》）這個團體與當時東南一帶的會社一樣，不僅研究文學，也帶上政治色彩。
　　那時，桐城阮大鋮，是魏忠賢閹黨的餘黨，崇禎初即被列入「逆案」名單。方的同學錢澄之曾加入阮大鋮退居養晦時所創建的江社，經方以智勸阻後，又退出江社。《錢田間年譜》崇禎五年（公元1632年）條下記載了這件事：「方密之吳遊回，與府君（即錢澄之）言曰：吳下事與朝局相表裏，先辨氣類，凡閹黨皆在所擯。吾輩奈何奉爲盟主？曷早自異諸！「吳下事」指張溥，張採成立復社的事。「辨氣類」就是要分清東林、復社與閹黨的界限。這樣一來，錢澄之轉而參加澤社的文課，凡江社的會期都辭謝不赴。而作爲「鄉先輩」的阮大鋮開始對方產生仇隙。南都的《留都防亂公揭》
　　崇禎七年（公元1634年），桐城「民變」，方以智移居南京。結交天下名士有黃宗羲、吳應箕、陳貞慧、冒襄、侯方域、顧杲、沈昆銅、陳梁等人。
　　崇禎十年（公元1637年）他們大會東林黨被害六君子的孤兒周茂蘭、魏學濂等於桃葉渡。方以智和陳梁曾寫長詩紀事，爲東林黨揚聲吐氣。這時阮大鋮寄居南京，談兵說劍，聯絡各方，希圖再起。
　　崇禎十二年（公元1639年）陳貞慧與吳應箕共同起草驅逐阮大鋮的宣言《留都防亂公揭》。公揭以東林創始人顧憲
　　成之孫顧杲以及黃宗羲爲首署名，共計一百四十人。阮大鋮在千夫所指之下，隱藏到城外牛首山，不敢進城。儘管方以智這年春天回桐城，秋後重來南京應試，未曾在揭貼上署名。而阮大鋮聯繫江社往事，仍認爲公揭出於方以智主謀，因此怨毒更深。清順治二年（公元1645年），弘光在南京即位，阮大鋮夤緣通過關係成爲兵部尚書，對大批東林後人以及復社成員進行了報復。
　　崇禎十七年（公元1644年）李自成入北京，方以智被起義軍郭營所得，不久乘機逃到南京。這時阮大鋮當權，修復舊怨，藉口方以智在李自成入京後沒有「殉節」，而把方列入「從逆六等」中的第五等，處理方法是「宜徒擬贖」。方以智在南都不能久留，由陳子龍介紹，經過浙江，福建輾轉到達廣州避難，結束了早年時代生活。這一時期中，由於方以智對經、史、百家知識基礎堅實，「凡天人，禮樂，律數，聲音，文字，書畫，醫藥，下逮琴劍技勇，無不析其旨趣」（《桐城耆舊傳》卷六）。崇禎十四、十六年已分別開始寫作《通雅》與《物理小識》。
　　方以智早年沒有更多的研究哲學，而主要是寫作詩、詞和政治論文。他主張「公」和「明」。《通雅》卷首中說：「治在君、相，人在師教，學在實講，公、明而已。」《中涓議》中又引證了朱熹的「惟公惟明，相道畢矣」。他認爲「公」就是沒有偏見，「明」就是「能好能惡」。這與一百年後戴震所強調的「去私」與「去蔽」的政治主張有相通之處。

中期
　　從明崇禎十七年（1644年）至清順治九年（1652年）在廣州期間
　　方以智改名吳石公，後被南海令姚奇胤（字有僕）所發現。姚是方的故人和庚辰（公元1640年）考試的同年，他請方爲其兒子姚端的老師。在南海令官署，方以智重新整理《通雅》舊稿。又曾寫《錦纏玉》劇本，親教伶人排唱。這時他寫作的詩集取名爲《瞻旻》。方到粵不久，其夫人潘氏攜第三子方中履經福建來廣州團聚。順治三年（公元1646年）桂王朱由榔在肇慶即位監國，任方以智爲少詹事，翰林院侍講學士。由於黨派鬥爭，太監專權，他看到事無可爲，堅決退隱在湖南廣西交界的苗峒中。永曆多次召他爲東閣大學士，他十次上疏辭退。這些辭疏尚都保存，可以看出他當日對時局的觀感。他的詩句「西南更望層雲黑，誰把新亭淚眼看」！說明了他對永曆朝廷的失望。
　　順治七年（公元1650年）清兵入廣西桂林，瞿式耜與張居正的曾孫張同敞共同守城殉難。方以智去昭平仙回山「披緇爲僧」。方中履隨方以智入山「父析子荷，父汲子炊」，過着飢寒交迫的生活，終於被清兵搜出。清帥馬蛟驎反覆逼降無效，最後聽任方爲僧。方以智於是去梧州，在梧州雲蓋寺居住兩年。至順治九年（公元1652年）八月，偕同施閏章（宣城人，號愚山）至廬山，同年年底回桐城省親。他的哲學著作《東西均》的開章即寫於到達廬山之時。這一階段是方以智一生的轉折點，從輕衣肥馬的貴公子到流離轉側的苦行僧，從紅燈綠酒到黃卷青燈，從入世到出世。《桐城耆舊傳》的作者馬其昶論方以智說。「躬豪傑之才，遭逢季運，以佔畢稱，豈其志哉。」就在這一階段，對政治和社會的理想與抱負無從實現，於是全部精力轉入著書立說的學術生活中。在流離中缺乏圖書資料，他自己說「作掛一漏萬之小說家言，豈不悲哉。愚道人今年三十六矣，讀書亦有命」（見《通雅》卷三附記）。然而在這一時期終於寫成《物理小識》，《切韻聲原》，《醫學會通》，《刪補本草》等書。

晚期
　　從清順治十年（1653年）至康熙十年（1671年）
　　方以智晚年，從順治十年（公元1653年）算起，這年元旦，回到桐城白鹿湖見到父親方孔炤。他在《象環寤記》中說：「以祗支（袈裟，表示爲僧）爲退路，即爲歸路。」說明他在梧州爲僧，其實際目的是爲了回鄉。安徽地方官要奏用他時，他說：「匹夫不可奪志，出世人安往（往何處），不得涅盤也？」「祗支」和「涅盤」成爲他的遁詞和藉口。就在這年，他重去離別十年的金陵，皈依天界寺的覺浪道盛法師。覺浪是當時佛教曹洞宗的前輩，曾因文字中稱朱元璋爲「太祖高皇帝」被清政府逮捕下獄，後查明系明亡以前所作而釋放。覺浪的另一門徒嘯峯大然也就是崇禎末年與方孔炤同系詒獄的御史倪嘉慶。方以智「閉關」於金陵高座寺的看竹軒，潛心寫哲學著作。作爲曹洞宗的一個法門弟子，佛教對他有一定影響。另一方面，出家又只是與環境作鬥爭的一種手段。