毛奇齡四歲識字，由其母口授《大學》，即能琅琅成誦。少時聰穎過人，以詩名揚鄉裏，十三歲應童子試，名列第一，被視爲「神童」。當時主考官陳子龍見他年幼，玩笑說：「黃毛未退，亦來應試？」毛奇齡答道：「鵠飛有待，此振先聲。」衆人皆驚。明亡，哭於學宮三日。後曾參與南明魯王軍事，魯王敗後，化名王彥，亡命江湖十餘年。明亡，清兵南下，他與沈禹錫、蔡仲光、包秉德避兵於縣之南鄉深山，築土室讀書。毛奇齡生性倔強而恃才傲物，曾謂：「元明以來無學人，學人之絕於斯三百年矣。」評判言詞過激，得罪人多，因此仇家羅織罪名，遭幾度誣陷。後輾轉江淮，遍歷河南、湖北、江西等地。賴友人集資向國子監捐得廩監生。康熙十八年（1679年）舉博學鴻儒科，授翰林院檢討、國史館纂修等職，參與纂修《明史》。其間以《古今通韻》1捲進呈，得到讚賞，詔付史館。康熙二十四年（1685年）任會試同考官。康熙二十六年（1687年）因兩膝腫脹，關節僵硬，辭職歸隱，居杭州竹竿巷兄長萬齡家，專心著述。曾結識湯斌，與閻若璩等多有辨難。從學者甚多，著名的有李塨、邵廷採等。毛奇齡70歲時，自撰墓誌銘，提出死後「不冠、不履，不易衣服，不接受吊客」。康熙五十五年（1716年）在家病逝，葬於蕭山北幹後浦灘。