唐高宗曾賞賜於志寧、張行成、高季輔三人田產，於志寧推辭道：「臣家自從北魏以來，世代居於關中，家中頗有產業。張行成、高季輔如今纔開始經營田產，希望把賜給我的土地賜給他們。」高宗非常讚賞，於是把賜給他的土地分賜給張行成、高季輔。

早年經歷

　　於志寧是北周太師於謹的曾孫，隋末曾任冠氏縣長，後因山東大亂，棄官回鄉。

　　617年（大業十三年），唐國公李淵在晉陽起兵，攻入關中。於志寧到長春宮拜見李淵，被任命爲渭北道行軍元帥府記室，與殷開山等人一同輔佐李世民。次年，李淵稱帝，是爲唐高祖，封李世民爲秦王。

　　621年（武德四年），李世民加封天策上將，並開設文學館。於志寧被授爲天策府從事中郎，兼任文學館學士。626年（武德九年），李世民發動玄武門之變，被立爲皇太子，不久繼承帝位，是爲唐太宗。

數論朝政

　　629年（貞觀三年），於志寧擔任中書侍郎。當時，唐太宗在內殿宴請近臣，問道：「志寧在哪？」有司答覆道：「敕令召見三品以上官員，於志寧只是四品官。」唐太宗遂特命於志寧參加宴會，又加封他爲散騎常侍、太子左庶子、黎陽縣公。

　　635年（貞觀九年），朝廷欲設立天子七廟，羣臣都建議以西涼武昭王李暠爲始祖。於志寧卻以李暠沒有開創大唐基業爲由，加以反對。

　　639年（貞觀十三年），唐太宗欲任命功臣爲世襲刺史。於志寧進諫道：「這樣做會使後患無窮，不是長久之計。」唐太宗採納了他的建議。

勸諫太子

　　640年（貞觀十四年），太子李承乾日益奢侈放縱。於志寧爲此撰寫《諫苑》二十卷，進行勸諫。唐太宗大喜，賜他黃金十斤、絹帛三百匹，又讓他兼任太子詹事。

　　641年（貞觀十五年），於志寧因母親去世，辭官守孝。唐太宗將他奪情起復，命中書侍郎岑文本宣諭道：「自古忠孝不能兩全，太子需要教誨，請你以國事爲重。」於志寧只得復職。

　　當時，李承乾在農忙季節命人建造麴室，數月不停工，又沉溺於歌舞。於志寧進諫道：「如今的東宮是隋朝時修建的，那時人們就說它奢侈豪華，怎能再進行鵰鑿裝飾。工匠官奴都是犯法亡命之徒，他們帶着鉗子鑿子等物來往進出，宮廷警衛不能盤問。警衛在宮外，奴隸在宮內，怎不令人擔心呢？東宮裏多次響起鼓聲，樂官樂工時常被留在宮裏不讓出去，前幾年皇上的口諭告誡，殿下能不想想嗎？」。
李承乾不但不聽勸告，還任用許多宦官，一同作樂。於志寧又勸諫道：「宦官身心都不健全，善於阿諛逢迎，靠着主子受寵作威作福，憑藉上傳下達製造禍患，所以歷代都有宦官之禍，導致國家覆滅。如今殿下週圍任用的全是宦官，輕慢高官，欺壓朝臣，使得品級混亂，法度廢弛，連路人都覺得奇怪。」太子更加不高興。

　　後來，李承乾又私引突厥人，相互狎暱，而且不許宮中僕役輪休。於志寧再次進諫：「東宮僕役都有父母兒女，不許他們休息，有失寬厚仁愛。達哥支等突厥人，人面獸心，難以教化，把他們引進內室，甚爲不妥。」李承乾大爲惱怒，暗中派刺客刺殺於志寧。刺客不忍下手，於志寧這才得以倖免。

　　643年（貞觀十七年），唐太宗廢李承乾爲庶人，東宮官屬除於志寧之外全都獲罪。唐太宗還撫慰他道：「聽說您多次勸諫，承乾不聽您的，所以到了這個地步。」不久，唐太宗立晉王李治爲太子，再次任命於志寧爲太子左庶子。

擔任宰相

　　649年（貞觀二十三年），唐太宗去世，太子李治繼位，是爲唐高宗。於志寧改任侍中，加封光祿大夫、燕國公，成爲宰相，並監修國史。

　　651年（永徽二年），洛陽百姓李弘泰誣告太尉長孫無忌謀反，唐高宗命將其即刻斬首。於志寧勸道：「春季不宜行刑，而且誣陷謀反不是十惡不赦的大罪，請按律法等秋分後再判決。」高宗採納。不久，於志寧被任命爲尚書左僕射、同中書門下三品，又兼太子少師。
655年（永徽六年），唐高宗廢黜王皇後，改立武則天爲皇後。當時，太尉長孫無忌、右僕射褚遂良堅決反對，司空李勣暗中支持，而於志寧則一言不發，並未表態。

　　656年（顯慶元年），於志寧改封太子太傅。659年（顯慶四年），於志寧請求退休。唐高宗便解除他尚書左僕射之職，任命他爲太子太師、同中書門下三品。

晚年被貶

　　不久，許敬宗誣陷於志寧黨附長孫無忌，唐高宗遂將他貶爲榮州刺史。

　　664年（麟德元年），於志寧改任華州刺史，因年老請求退休，獲得批準。

　　665年（麟德二年），於志寧病逝，終年七十八歲。追贈幽州都督，諡號爲定。

　　676年（上元三年），唐高宗追復於志寧爲左光祿大夫、太子太師。