諫伐突厥
　　突厥與唐朝結盟後，政局混亂。唐朝官員大都建議對突厥用兵，唐太宗對長孫無忌、蕭瑀道：「若不出兵，會失去乘亂攻取的時機，但如若出兵，又會背棄盟約。我們應當如何？」蕭瑀建議出兵，而長孫無忌則道：「現在國家正息兵休戰，等他們侵犯邊境，才能討伐。突厥已被削弱，定然不會犯境。若深入突厥腹地，我還沒有看到必勝的把握。我認爲暫且按兵不動，保持信義，更爲合適。」太宗聽從了他的意見。

不言君過
　　唐太宗曾對侍臣道：「大臣們順從旨意的很多，犯顏直諫的卻很少，如今朕想要聽聽自己的過失，你們不要隱瞞。」長孫無忌等人都道：「陛下沒有過失。」後來，唐太宗又對長孫無忌道：「人苦於不知道自己的過失，你可對我明言。」無忌仍道：「陛下文治武功，讓我們遵從都來不及，又哪裏有什麼過失可言。」

支持晉王
　　唐太宗廢黜太子李承乾後，曾將長孫無忌與房玄齡、李勣留在兩儀殿，對他們道：「我三子一弟（三子指太子李承乾、魏王李泰、齊王李祐，一弟指漢王李元昌），都如此作爲，我心裏實在是苦悶。」他撲倒在御牀上，拔出佩刀要自殺。長孫無忌等人驚懼不已，連忙上去抱住太宗，奪過佩刀，交給侍立在旁的晉王李治，並問太宗心目中的太子人選。太宗道：「我想要立晉爲太子。」無忌道：「臣謹奉詔令；如有異議者，請將其斬首。」太宗對李治道：「你舅父答應讓你當太子了，你應當拜謝他。」李治下拜。太宗又道：「你們已跟我意見相同，但不知社會輿論如何？」無忌道：「晉王仁德孝順，天下歸心已久。請您召集百官詢問，如有不同意的，就是臣等有負陛下，臣罪該萬死。」太宗遂立晉王李治爲太子。

　　唐太宗雖將李治立爲太子，但對他的懦弱性情憂慮不已。他私下對長孫無忌到：「你勸我立雉奴（李治乳名），但雉奴懦弱，恐怕不能守護社稷。吳王李恪英武果斷，非常像我，我想立他爲太子，怎麼樣？」長孫無忌極力反對，太宗笑道：「因爲李恪不是你的外甥，你才反對的嗎？」無忌道：「太子仁厚，乃是守成之主。而且儲君至關重要，怎能多次更改。請陛下熟思。」太宗遂作罷。

君臣情重
　　唐太宗曾得密表，稱長孫無忌權寵過盛。他把密表給無忌看，道：「你我君臣之間，沒有什麼可猜疑的。如果我們都把聽到的話放在心裏不說，那麼我們的思想就不能得到溝通。」太宗還召集羣臣，當衆訓誡道：「如今我的兒子年紀都很小，無忌爲我立過大功，我信任他，就跟信任我的孩子一樣。關係疏遠的離間關係親密的，新朋友離間老朋友，這都是不合情理的。這些挑撥離間的話，我一律不聽。」

　　唐太宗病重時，將長孫無忌召到含風殿，用手撫摸他的面頰。無忌悲不自勝，痛哭不止。太宗把後事託付給他和褚遂良，又對褚遂良道：「無忌對我竭盡忠誠，我能擁有大唐江山，多虧他的幫助。我死了之後，你要保護好無忌，不要讓小人進讒挑撥離間。」不久，太宗便去世了。

論開言路
　　唐高宗曾廣開獻書進言之路，希望從中發現人才，予以提拔重用。但上疏雖多，卻都沒有價值，不足採用。長孫無忌道：「陛下即位以來，各項政策都十分正確，根本沒有什麼遺漏和錯誤，那些希望通過僥倖獲得提拔的人當然提不出什麼有用意見。但是陛下又必須廣開言路，如果杜絕言論，恐怕下情不能上達。」

人情難免
　　唐高宗曾對長孫無忌道：「我聽說各地官吏，在處事之時仍講情面。」無忌道：「講情面徇私情，自古難免。但要說徇情枉法，他們也實在不敢。至於稍稍考慮人情，恐怕就是陛下也不能避免。」

　　長孫無忌曾主持修定《唐律疏議》，奠定唐朝兩百多年的律法根本。

　　《唐律疏議》繼承魏晉南北朝以來的立法成就，創造性的於律條之後附上註疏，使得「疏在律後，律以疏存」，是中國法制史上的立法典範。它貫徹「先存百姓」的指導思想及「安人寧國」的治國方針，使立法寬平，順乎歷史潮流，因而促進了唐初封建經濟迅速恢復與發展，對後世立法如《宋刑統》、《大明律》、《大清律例》等都有深遠影響。

早年經歷
　　長孫無忌少年喪父，與母親、妹妹被異母兄長孫安業趕出家門，由舅舅高士廉撫養長大。他生性聰慧，勤奮好學，博通文史，而且頗有計謀，與唐國公李淵的次子李世民關係甚好。高士廉見李世民才華出衆，便將甥女嫁給他，長孫無忌與李世民成爲郎舅。

　　隋朝末年，李淵在太原起兵反隋，攻入關中，建立唐朝，是爲唐高祖。長孫無忌在高祖渡河時便到長春宮謁見，被任命爲渭北道行軍典簽，輔佐秦王李世民。此後，長孫無忌追隨李世民東徵西討，累遷至比部郎中，封上黨縣公，成爲李世民的天策府重要成員。

參與兵變
　　唐朝統一過程中，李世民功勳卓著，威脅到李建成的太子地位，引起李建成不安。李建成勾結齊王李元吉，數次加害李世民，李世民的幕僚都非常憂懼。房玄齡對長孫無忌道：「如今兩方已經結怨，一旦禍患暗發，不只是秦王府難以收拾，便是國家存亡都成問題。不如勸說秦王行周公之舉，安定家國。」長孫無忌道：「我早就有這想法了，只是一直不敢說，你的話正和我的心意。」於是，長孫無忌與房玄齡、杜如晦一同勸說李世民先發制人，誅殺李建成與李元吉。

　　武德九年（626年），李建成向李淵進讒，將房玄齡、杜如晦逐出秦王府，李世民的心腹幕僚只剩長孫無忌。長孫無忌堅決支持房玄齡政變的動議，與舅父高士廉和秦王府部將侯君集、尉遲敬德等人日夜勸說李世民，讓他誅殺太子與齊王。李世民仍猶豫不決。這時，李建成以反擊突厥侵犯爲名，推薦李元吉督軍北徵，又抽調秦王府精兵猛將，並計劃在餞行時伏殺李世民。李世民得知，遂決定發動兵變，命長孫無忌將房玄齡、杜如晦祕密召回，一同謀劃。

　　同年六月，李世民率長孫無忌、尉遲敬德、侯君集、張公謹、劉師立、公孫武達、獨孤彥雲、杜君綽、鄭仁泰、李孟嘗等人埋伏在玄武門，成功誅殺李建成、李元吉。不久，唐高祖冊立李世民爲皇太子，任命長孫無忌爲太子左庶子。八月，李世民繼位，是爲唐太宗，冊妻子長孫氏爲皇後。長孫無忌改任左武侯大將軍。後來，羅藝在幽州反唐，長孫無忌又擔任行軍總管，徵討羅藝。

擔任宰相
　　貞觀元年（627年），長孫無忌改任吏部尚書，並被定爲功臣第一，進封齊國公，食實封一千三百戶。他既是勳臣，又是國戚，深受太宗禮遇，能夠出入太宗臥室。同年七月，唐太宗又拜長孫無忌爲尚書右僕射。當時，有人進密表勸諫，認爲長孫無忌權寵過盛。唐太宗將密表出示給長孫無忌，以表明君臣無猜，又召集羣臣，表示對無忌的信任。但長孫無忌擔心富貴至極會帶來災禍，一再懇請辭去相位，長孫皇後也爲之極力勸說。唐太宗無奈，只得改任長孫無忌爲開府儀同三司。

　　貞觀七年（633年），唐太宗冊拜長孫無忌爲司空。長孫無忌上表推辭，被駁回後，又通過高士廉再次提出請求，認爲以外戚擔任三公，會招致「聖主私親」的非議。唐太宗仍舊不許，表示授官是以才德爲標準。長孫無忌又親自上表辭讓，唐太宗批覆道：「我爲秦王時，你就是我的得力心腹，在你的輔佐下，我才得以廓清宇內，君臨天下。以你的功績、才幹、聲望，完全能勝任三公之職，你就不要再推辭了。」他特意撰寫一篇《威鳳賦》，賞賜給長孫無忌，追思自己創業之艱與無忌的佐命之功。

　　貞觀十一年（637年），唐太宗封長孫無忌、房玄齡等十四位功臣爲世襲刺史。長孫無忌被封爲趙州刺史，改封趙國公。他認爲實行分封有害無益，便上表反對，並道：「臣等披荊斬棘的侍奉陛下，如今四海一統，陛下卻讓我們世代治理外地州郡，這跟流放有何不同？」唐太宗嘆道：「分封功臣，是要讓你們的後代世代捍衛王室。你們卻把我這山河般莊重的誓言看得淡薄，反而心有怨言，我又怎能勉強諸位到封地去。」分封之事因此作罷。貞觀十六年（642年），長孫無忌進拜司徒。

　　貞觀十七年（643年），唐太宗將二十四位功臣的畫像掛入凌煙閣，長孫無忌則位列第一。同年四月，唐太宗命長孫無忌與房玄齡、蕭瑀、李勣，會合大理寺、中書省、門下省，一同審訊太子李承乾謀反案。不久，唐太宗改立晉王李治爲皇太子，任命長孫無忌爲太子太師。

　　貞觀十九年（645年），唐太宗東徵高句麗。長孫無忌與岑文本、楊師道一同隨軍出徵，並代理侍中之職。在圍攻安市城的戰役中，長孫無忌率一萬一千精兵埋伏在山北峽谷中，作爲奇兵衝擊敵後，並拆毀所有橋樑，斷絕高句麗援軍歸路，迫降敵軍主帥高延壽、高惠真。

　　貞觀二十年（646年），長孫無忌與太子太傅房玄齡、太子太保蕭瑀一同辭去三師官職。貞觀二十一年（647年），長孫無忌又遙領揚州都督。貞觀二十二年（648年），中書令馬周病逝。唐太宗任命長孫無忌爲檢校中書令，並主持尚書省、門下省事務。

輔佐高宗
　　貞觀二十三年（649年），唐太宗病逝於行宮翠微宮，遺命長孫無忌與褚遂良輔政。太子李治悲痛欲絕，抱着長孫無忌的脖子痛哭。長孫無忌請李治處理政事以安內外，李治仍哀哭不止。無忌道：「陛下將宗廟社稷交付殿下，您怎能只知哭泣？」他祕不發喪，並讓李治迅速趕回長安。六月，太子李治繼位，是爲唐高宗。長孫無忌進拜太尉、同中書門下三品，仍兼任揚州都督，主持朝政。當時，長孫無忌以元舅的身份輔政，每有進言，唐高宗都優先採納。曾有洛陽百姓李弘泰誣告長孫無忌謀反，高宗立即下令將其處斬。

　　永徽四年（653年），唐高宗命長孫無忌審理房遺愛謀反案。吳王李恪名望素高，且與長孫無忌有舊怨。長孫無忌欲藉機誅殺李恪，以絕衆望，便誣稱李恪也參與謀反。二月，房遺愛等人被處斬。李恪也被賜死，死前大罵：「長孫無忌竊弄威權，陷害良善，祖宗有靈，必讓其宗族覆滅。」江夏王李道宗、駙馬都尉執失思力因與長孫無忌不和，也被流放嶺南。

　　永徽五年（654年），唐高宗欲廢黜王皇後，立武昭儀（武則天）爲皇後。他擔心大臣不從，便與武則天到長孫無忌家中飲宴，賞賜金寶繒錦十車，又任命無忌的三個庶子爲朝散大夫，並以皇後無子來暗示無忌。長孫無忌卻假裝不明白高宗的意思，顧左右而言他。高宗怏怏而歸。後來，武則天的母親楊氏多次到長孫無忌家中請求，禮部尚書許敬宗也加以勸說，但都被無忌正色拒絕。

　　永徽六年（655年），唐高宗決定廢後，召長孫無忌、李勣、於志寧、褚遂良入內殿商議。李勣稱病未去，於志寧噤不敢言，褚遂良則激烈反對。長孫無忌雖未明言反對，但卻在一定程度上支持褚遂良。但唐高宗最終還是將王皇後廢爲庶人，改立武則天爲皇後。武則天因長孫無忌接受賞賜卻不肯支持自己，對他懷恨在心。

被貶遇害
　　顯慶四年（659年），許敬宗指使人向高宗呈奏密章，稱監察御史李巢勾結長孫無忌，圖謀造反。唐高宗便命許敬宗與侍中辛茂將一同審查。許敬宗奏道：「長孫無忌謀反已露苗頭，我擔心他知道事情暴露，會採取緊急措施，號召同黨，必成大患。希望陛下能果斷處理，儘快拘捕。」

　　唐高宗哭道：「我怎忍心給舅舅判罪，後代史官會怎麼看待我？」許敬宗舉漢文帝殺舅父薄昭，天下以爲明主之例，寬慰高宗，又引「當斷不斷，反受其亂」的古訓，催促其下決心。唐高宗也不與長孫無忌對質，便下詔削去他的官職和封邑，流徙黔州，並讓沿途州府發兵護送。長孫無忌的兒子都被罷官除名，流放嶺南。

　　同年七月，唐高宗又讓李勣、許敬宗複審長孫無忌謀反案，許敬宗命中書舍人袁公瑜到黔州審訊無忌謀反罪狀。袁公瑜一到黔州，便逼令長孫無忌自縊。長孫無忌死後，家產被抄沒，近支親屬都被流放嶺南爲奴婢。

　　上元元年（674年），唐高宗追復長孫無忌官爵，命其孫長孫元翼承襲趙國公爵位，並將他陪葬昭陵。