薛季宣少孤，由伯父敷文閣待制薛弼收養。早年隨薛弼宦遊四方，喜從父老問嶽飛、韓世忠兵間事。年十七，妻父荊南帥孫汝翼闢爲書寫機宜文字，師從程頤弟子袁溉。紹興二十三年，入四川制置使蕭振幕府。次年，因論事不合歸鄉。二十六年，至毗陵探望孫汝翼。三十年，以二伯父昌年恩蔭鄂州武昌知縣（今鄂縣），推行保伍法，防備金兵南下，併力爭罷糴。次年九月，金兵至蘄州、黃州以南，諸官均遣回眷屬，繫馬於庭準備逃跑。唯季宣將家屬留在城內死守不去，民心賴以振奮，並乞師於汪澈，得甲三百、樓船十艘，聲氣甚張，渡江來歸者數千家，江西恃以無恐。三十二年，成《武昌土俗編》2卷，刊行。

　　隆興元年（1163），赴調武林，得婺州司理參軍，待次居鄉。乾道元年（1165），上書樞密使汪澈，斥責主和派偷安誤國。四年夏秋間，出任婺州司理參軍。不久，因簽書樞密院事王炎舉薦，召赴臨安審察。七年八月，任大理寺主簿。冬，江湖大旱，饑民流入淮西，季宣奉使安集流民，「表廢田，相原隰，複合肥三十六圩，立二十莊於黃州故治東北。以戶授屋，以丁授田，頒牛及田器、谷種各有差，廩其家，至秋乃止，凡爲戶六百八十有五，分處合肥、黃州間，並邊歸正者振業之。」光州守宋端友招集北歸者止五戶，妄以邀賞，季宣按得其實而劾之。次年七月，回臨安覆命，言及以好名棄士大夫爲非計，孝宗稱善，恨得季宣晚，遂進官二等，升大理正。八月，改任湖州知州。九年春，解湖州任改知常州，待缺回家，因痔疾爲庸醫所誤，七月十七日卒，年僅四十。