楊慎自幼聰穎，十一歲即能作詩。十二歲，寫成《古戰場文》,衆人皆驚。進京後，寫《黃葉詩》，爲李東陽所讚賞，讓他在自己門下學習。明武宗正德六年（1511）中式辛未科殿試一甲第一名（狀元），賜進士及第，授翰林院修撰。正德十二年（1517）八月，武宗微行出居庸關，楊慎上疏抗諫，被迫稱病還鄉。

　　此外，楊慎的父親也是明朝的三朝老臣——內閣首輔楊廷和。

　　明世宗即位，被召至京師，任經筵講官。嘉靖三年（1524），「大禮議」爆發，楊慎與王元正等二百多人伏於左順門，撼門大哭，自言「國家養士百五十年，仗節死義，正在今日。」世宗下令將衆人下詔獄廷杖，當場杖死者十六人。十日後，楊慎及給事中劉濟、安磐等七人又聚衆當廷痛哭，再次遭到廷杖。楊慎、王元正、劉濟都被謫戍。

　　楊慎動身前往戍地雲南永昌衛。從前其父廷和當國之時，曾經裁撤錦衣衛冗員，有懷恨在心者趁機埋伏在途中，伺機加害楊慎。楊慎有所準備，處處小心。馳騁萬裏，到達雲南之後，幾乎一病不起。

　　兩年後，楊廷和生病，楊慎得以短暫回家探視，其父病癒後又返回永昌。不久，率家奴協助平定尋甸安銓、武定鳳朝文叛亂。嘉靖八年（1529），楊廷和病逝，楊慎獲準歸葬其父。此後，或暫回四川，或在雲南省城，或停留於永昌，在各地均得到地方官員善待。

　　世宗因大禮議之故，對楊廷和、楊慎父子極其憤恨，常問及楊慎近況，大臣則回答楊慎「老病」，世宗才稍覺寬慰。楊慎聽聞此事，更加放浪形骸。常縱酒自娛，遊歷名勝。《樂府紀聞》稱他「暇時紅粉傅面，作雙丫髻插花，令諸妓扶觴遊行，了不爲愧。」終世宗一世，六次大赦，楊慎終不得還，按明律年滿六十歲可以贖身返家，但無人敢受理。楊慎年近七旬時，曾返回瀘州短住，不久又被巡撫派人押解回永昌。嘉靖三十八年（1559）七月，卒於戍地。明穆宗隆慶初年，追贈光祿寺少卿，明熹宗天啓時追諡文憲。《明史》有傳。

　　喜藏書。早年，明司禮監大藏經廠，貯列朝書籍甚富，他多次至閣中翻覽書籍。據傳曾攫取數冊《永樂大典》據爲己有。其後主事李繼先奏命查對時，戲以竊書之名。家有「雙桂堂」，爲讀書、貯書之所。曾編撰有《楊氏書目》，明末藏書家王道明在其《笠澤堂書目》中有記載。清初姜紹書記明一代藏書家，將他與楊士奇、吳寬、茅坤、宋濂等並列。著述多至100餘種，李調元刊《函海》時，曾作專輯收錄所著之書。重要結集有《升庵集》散曲有《陶情樂府》。

褒
　　李贄在《續焚書》中說： 「升庵先生固是才學卓越，人品俊偉，然得弟讀之，益光彩煥發，流光百世也。岷江不出人則已，一出人則爲李謫仙、蘇坡仙、楊戍仙，爲唐代、宋代並我朝特出，可怪也哉！」 李贄恨不得「餘是以竊附景仰之私……儼然如遊其門，躡而從之」。（《讀《升庵集》》
　　袁宏道：「人有言曰：『胸中無萬卷書，不得雌黃人物。』然書至萬卷，不幾三十乘乎？除張司空外，更幾人哉。吾於漢劉向、唐王僕射、宋蘇子瞻見之，然自子瞻迄今又三百餘年矣，吾於楊升庵、李卓吾見之。」（《袁宏道集箋校》卷五十五）
　　王夫之稱楊慎詩「三百年來最上乘」。（王夫之《明詩評選》卷五）
　　周遜《刻詞品序》中稱他爲「當代詞宗」。
　　王世貞：「明興，稱博學、饒著述者，蓋無如楊用修。」
　　焦竑十分推崇楊慎，曾花很長時間專心蒐集楊氏著作，經過校對訂正，編輯成《升庵外集》一百卷，刻板傳世，並在《升庵外集題識》中盛讚道：「明興，博雅饒著達者無如楊升庵先生。」
　　顧起元在《升庵外集序》中說：「國初迄於嘉隆，文人學士著述之富，毋逾升庵先生者。」李慈銘：「有明博雅之士，首推升庵；所著《丹鉛錄》、《譚苑醒酬》諸書徵引該博，洵近世所罕有。」
　　胡薇元《歲寒居詞話》說：「明人詞，以楊用修升庵爲第一。」
　　錢允治《類編箋釋國朝詩餘》選楊慎詞達118首，佔了整部詞選的四分之一。
　　《明史·楊慎傳》：「楊慎博物洽聞，於文學爲優。」
　　《四庫全書總目》：「慎以博洽冠一時，其詩含吐六朝，於明代獨立門戶。」
　　明末朱之瑜晚年講學日本，教育日本學生安東守約說：「明朝文集極多，好者亦寥寥……如楊升庵、李空同集，極佳。」（《朱舜水集》卷十一《問答三》） 小宅生順問：「揚雄、司馬氏鳴漢家，眉山三蘇及陸遊等鳴宋家，不知今亦有如此人哉？」朱之瑜回答說：「國朝有宰相之子楊升庵諱慎者……」（《朱舜水集》卷十一〈問答四〉）
　　簡紹芳〈升庵先生年譜〉說：「公穎敏過人，家學相承，益以該博。凡宇宙名物之廣，經史百家之奧，下至稗官小說之微，醫卜技能、草木蟲魚之細，靡不究心多識。……平生著述，四百多種…學者恨未睹其全也。」顧起元《升庵外集序》說：「文人學士著述之富，無逾升庵先生者。至其奇麗奧雅，漁弋四部七略之間，……唐宋以來，吾見罕矣。」
　　紀昀更贊曰：楊慎「可以位置鄭樵、羅泌之間，其在有明，固鐵中錚錚者矣。」
　　近現代的陳寅恪說：「楊用修爲人，才高學博，有明一代，罕有其匹。」

貶
　　陳耀文，對楊慎的博學頗感不服，特作《正楊》一書，指出《丹鋁》諸錄中的150條錯誤。萬曆年間，胡應麟仿楊慎《丹鉛錄》而作《丹鉛新錄》、仿楊慎《藝林伐山》而作《藝林學山》，一面訂正楊氏筆誤，指出：「千慮而得間有異同，即就正大方」；一面不滿於陳耀文「嘵嘵焉數以辨其後」，自以爲「求忠臣於楊氏之門，或爲餘屈其一指也天」。
　　胡氏此舉，被「時人顏曰《正正楊》」，朱國楨對之評曰：「（自）有《丹鉛錄》諸書，便有《正楊》、《正正楊》，辨則辨矣，然古人古事古字、彼書如彼、彼書如此，原散見雜出，各不相同，見其一未見其二，鬨然相駁，不免爲前人暗笑。」迨於清世，四庫館臣既說：「慎於正德、嘉靖之間，以博學稱，而所作《丹鉛錄》諸書，不免瑕瑜互見，真僞互陳」，又說：「耀文考證其非，不使轉滋疑誤，於學者不爲無功。然釁起爭名，語多攻訐，醜詞惡謔，無所不加，雖古人挾怨構爭如吳縝之解《新唐書》者，亦不至是，殊乖著作體。」《四庫全書總目提要》著錄了楊慎29種著述，一一加以考評，雖承認楊慎「博洽冠一時」，《丹鉛》諸作「疏殊雖多，而精華亦復不少」，但就總體言之，還是站在正統立場，對楊慎其人其學每多貶抑，如說他「好僞撰古書，以證成己說」，責他「取名太急，稍成卷帙，即付棗梨， 爲編，只成雜學」等等。由於《四庫全書總目提要》爲官修之書，故自面世流傳後，楊慎即長期被冷落，一直不被重視。流風餘波所及，以至近百餘年來的中國儒學世、中國思想史著作中，多無楊慎的一席之地。